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• 全书要点梳理|《上帝的手术刀》

  作者：海蓝仁 发布时间：2018-03-01 21:39:30

  一、希腊人最早的思考：泛生子

  最早从理性高度思考遗传现象本质的，是地中海边的古希腊人。

  古希腊哲学家德谟克利特和希波克拉底认为，遗传现象必然有着现实的物质基础，不需要用虚无缥缈的神祗来解释。在他们的想象里，遗传的本质是一种叫做泛生子（pangene）的微小颗粒。这种肉眼不可见的颗粒在先辈体内无处不在，忠实记录了先辈从形态到性格的各种性状，并且会在交配过程中进入后代体内。

  泛生子的概念从古希腊一直流传到近代，到19世纪中期，达尔文创立进化论的时候，他仍然借用泛生子的概念作为自然选择理论的遗传基础。

  二、达尔文：泛生子融合理论

  达尔文的泛生子融合理论：一个生物个体的所有器官、组织乃至细胞，都拥有自己专属的泛生子颗粒，在交配过程中，来自父母双方的泛生子融合在一起，共同决定了后代们五花八门的遗传性状。泛生子携带的生命蓝图一旦出错，就会导致后代遗传性状的“突变”，这就是达尔文进化论中自然选择和最适者生存的物质基础。因为有突变，一代代生物个体才会具有微小但能稳定遗传的差异，这些差异影响着生物个体在环境中生存和繁衍的能力，并最终导致最适者生存。

  在宗教界看来，达尔文的学说亵渎了人类万物之灵的神圣性，把传说中按照自己的模样造人的上帝置于可有可无的尴尬地位。

  科学界也提出严肃批评。

  热力学创始人之一、物理学家开尔文勋爵当时估算出地球的年龄至多不会超过一亿年，这时间远远不够积累出达尔文进化论所需要的五花八门的遗传突变。

  古生物学家认为，按照进化论，地球上必然存在许许多多物种之间的中间形态，那么它们的化石在哪里？

  苏格兰工程师、爱丁堡大学教授亨利·弗莱明·詹金（Henry Fleeming Jenkin）说，按照达尔文的进化论，生物的遗传物质需要经历漫长、微笑的突变过程，才能产生足够显著的形状变化，最终造就地球上千万种五花八门的物种。但是按照泛生子融合理论，父母体内泛生子的微小变化会在交配繁衍中“稀释”不见，这和自然选择理论是相悖的。

  三、孟德尔的豌豆实验：颗粒遗传理论

  1854年，奥匈帝国边陲的圣托马斯修道院后院，消瘦的中年神父格里高利·孟德尔（Gregor Johann Mendel，1822-1884）种下了一批豌豆。

  他把杂交试验一共进行了五六代，在长达8年的时间里，他照料者上万株豌豆。他发现了不同性状之间大约3:1的比例。

  孟德尔试验的最大价值，在于说明遗传信息在一代代的传递过程中不存在像液体一样的融合和稀释，而是以某种坚硬的“颗粒”形态存在。每一次生物交配，都意味着遗传信息“颗粒”的重新分离和组合。

  孟德尔把携带父母遗传信息的物质简单称为“遗传因子”。到了20世纪初，孟德尔的遗传因子又被重新命名为“基因”（gene）。“gene”一词是从“泛生子”（pangene）简化而来的，由中国第一代遗传学家谈家桢翻译成中文“基因”。

  一个遗憾：

  尽管达尔文进化论和孟德尔颗粒遗传理论几乎出现在同一时代——达尔文的《物种起源》和孟德尔的《植物杂交实验》发表相距仅有短短6年，但事实上直到70多年后的20世纪30年代两者才真正被联系在一起。

  四、围猎遗传因子

  1944年，加拿大裔美国籍细菌学家埃弗里（Oswald Theodore Avery）的“肺炎双球菌的转化实验”证明DNA就是遗传物质，但大家还是将信将疑。反对者质疑也许埃弗里提取出的DNA携带了极其微量的、现有技术无法检测出来的蛋白质。

  1952年，两位美国科学家艾尔弗雷德·赫尔希（Alfred Hershey）和助手玛莎·蔡斯（Martha Chase）用不同思路重新证明了DNA，而非蛋白质才是遗传物质。

  五、现代生物学的开端

  1953年，四位科学家詹姆斯·沃森（James D. Watson）、弗朗西斯·克里克（Francis Crick）、莫里斯·威尔金斯（Maurice Wilkins）和罗莎琳德·富兰克林（Rosalind Franklin）发现了DNA双螺旋模型，遗传信息的记录和传递方式大白于天下。这被认为是现代生物学的开端。

  六、DNA如何指导生命体生产蛋白质？

  构成方式较为单调、结构也很简洁的DNA分子，是怎样指导生命体生产出各种各样的蛋白质，从而决定生命性状的？

  大爆炸理论发明者、物理学家乔治·伽莫夫（George Gamow）对DNA双螺旋也非常着迷，他推测DNA指导蛋白质合成的基本原则是相邻三个碱基的序列形成一个独特的密码子，用来指代一种独一无二的氨基酸。

  他的推理精确得不可思议——所有地球上的生命都用了三碱基密码子来指导氨基酸的装配序列和蛋白质的生产。

  哈尔·霍拉纳（Har Khorana）利用更复杂的长链核酸序列，证明了只能是三碱基序列对应一个氨基酸。接下来几年里，许多研究机构之间的白热化竞争最终解密了三碱基密码子全部64种组合所携带的信息。

  遗传的秘密：

  DNA是遗传信息的载体。

  遗传信息的最小单位——基因，以碱基序列的形式存在于细长的DNA分子上。

  DNA分子通过一轮又一轮的半保留复制，将遗传信息忠实地传递给了每一个后代。

  基因通过三碱基对应一个氨基酸的形式，决定了氨基酸的装配序列和蛋白质的生产。

  蛋白质催化了生物体内各种各样的化学反应，从而让生物体呈现出丰富多样的形状。

  人类基因组DNA中90%的碱基序列并不用来制造任何蛋白质，但是这些看似无用的“垃圾”DNA为遗传的秘密提供了新的复杂度：很多不直接参与蛋白质制造的DNA能通过各种方式参与到蛋白质合成的调节中去，保证了生物可以在合适的时间和地点生产出合适数量的蛋白质分子。

  七、中心法则

  DNA并不会直接指导蛋白质的合成，它首先根据碱基互补的原则，以自己为模板制造一条RNA长链，再根据三碱基对应一个氨基酸的原则制造蛋白质。这就是中心法则。

  八、艾滋病也可以天生免疫

  差不多有1%的白人天生具有对艾滋病的免疫力，这是因为HIV入侵人类免疫细胞过程中，需要首先借助免疫细胞表面的一些“路标”蛋白来指明方向，这些蛋白中包括一个名为CCR5的蛋白。在天生带有艾滋病保护伞的1%幸运儿上，编码CCR5蛋白的基因出现了功能突变，因此这个“路标”蛋白无法被HIV识别，人体的免疫细胞也就天然具备了将病毒拒之门外的抵御能力。

  九、“柏林病人”

  1995年，德国人蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown）被确诊为艾滋病。在2006年，他又患上致命性的急性髓细胞性白血病。

  但这两种致命疾病的结合却给他带来了重获新生的机会。

  他的主治医生格罗·修特（Gero Huetter）打算“一石二鸟”。他建议，彻底清扫掉布朗体内带有艾滋病毒同时又已经癌变的骨髓细胞，再专门选择CCR5基因变异的骨髓捐献者，给布朗进行骨髓移植。

  这一方案几经波折后，彻底治愈了布朗的艾滋病，布朗也因此成为世界上迄今为止唯一一个彻底摆脱艾滋病困扰的患者。（注：截止本书发表时，后续不知道，但肯定是第一个了。）

  十、基因入药的开始

  1990年，基因疗法首次取得成功。美国国家卫生院的威廉·安德森医生开展了针对重症联合免疫缺陷的基因治疗，4岁的小女孩德希尔瓦手术圆满完成。

  然而看上去很美妙的基因治疗，至今仍然停留在纸面上。从基因疗法首次被应用于人体的1990年算起，全世界通过基因治疗得以重获健康的幸运儿不超过千人。

  90年代的基因治疗充满了喧嚣和泡沫，是革命性的概念和随之而来的巨大商业利益在驱动着这个领域大跃进，而不是清晰的临床结论。到2000年全世界开展了超过500个基因治疗临床试验，超过4000名患者参与其中，但全部以失败告终，没有一项顺利推进到大规模临床应用阶段。

  基因治疗的逻辑：首先将特定的人体细胞从体内取出，利用病毒工具将DNA片段送入细胞内，再将接受过基因编辑、部分恢复正常机能的细胞送入人体。

  十一、基因治疗降温

  1999年9月17日，18岁的美国亚利桑那州男孩杰西·基辛格（Jesse Gelsinger）在宾夕法尼亚大学参加一项基因治疗临床试验时去世。这是自1990年安德森医生的历史性试验后，基因治疗诞生近10年间的第一例死亡病例。《纽约时报》用“一场生物技术带来的死亡”（a biotech death）来描述这场悲剧。

  杰西·基辛格之死让人们对基因治疗的狂热迅速降温。

  2003年，5名正在接受基因治疗的儿童患上了白血病。（背景：伦敦和巴黎的医生们受到安德森医生试验的鼓舞，也计划用基因疗法治疗儿童的重症联合免疫缺陷病，这项计划开始于1997年。）

  各国监管机构立刻叫停了所有正在进行的基因治疗临床试验，并组织强有力的委员会负责对基因治疗的临床申请进行审核。

  严格审查之后发现，绝大多数科学家和医生的职业操守和专业技能是经得起考验的，各国又陆续恢复了基因治疗试验。不过公众对基因疗法已经产生了恐慌和不信任感。

  十二、基因编辑的诞生

  人们发现，“缺啥补啥”的粗暴手术思路不能解决问题，于是转向对遗传物质进行更为精细的手术操作，“基因编辑”的概念应运而生。

  基因编辑的逻辑：通过某种外科手术式的精确操作，精确修复出现遗传变异的基因，从根本上阻止遗传疾病的产生。

  基因编辑工具三件套：

  基因组GPS：锌手指蛋白组合；

  基因组剪刀：FokⅠ蛋白的剪切模块；

  基因组针线：细胞内天然存在的两套DNA断点修复机制。

  十三、基因编程时代开启

  2011年，华裔科学家张峰与合作者设计并组装出了全新的“神话”蛋白，并证明它可以精确定位人类基因组并调节临近基因的表达。

  2012年，名为“成簇的规律间隔的短回文重复序列”（clustered regularly interspaced short palindromic repeats）的新技术诞生，大家用首字母组合“CRISPR”来称呼它。

  十四、人类已经离不开转基因技术

  糖尿病人使用的胰岛素大多是经由转基因技术改造的细菌生产的；

  乙肝疫苗大多数时候是用转基因酵母生产的；

  我们日常喝的酸奶和啤酒也有转基因技术的贡献。

  十五、基因技术的争议与风险

  1. 基因的边界在哪里？

  把基因编辑从“治疗”范畴推广到“预防”领域看起来有毋庸置疑的合理性，但操作起来却大大延伸了这项技术的适用范围。一个显而易见的问题是：基因治疗和基因编辑的边界在哪里？

  如果仅仅因为自己的一个基因突变有1%患上糖尿病的风险，就要求修复风险基因合理不合理？如果合理的话，那有万分之一的风险能不能做基因手术呢？百万分之一呢？反过来，如果这些情况下不应该随便动手术刀的话，那多大的患病风险才合适？

  2. 更要命的是，一旦“治疗”和“预防”之间的栅栏被打开，“预防”到“改善”的窗户纸一捅就破！

  比如，一个人能否要求提前编辑自己的某个基因（PCSK9），防止自己在数十年后因为脑中风或者心肌梗死而死？

  如果上述修改得到允许，也就意味着一个人可以通过基因手术获得更健康的身体。那要是ta想获得更多的肌肉、更高的个子、金发、双眼皮、高鼻梁呢？更甚者，ta想要智商、语言能力、分析能力、领导气质呢？

  3. 还可能加剧不平等！

  如果说现在的寒门之子通过自身努力还能获得一定机会的阶层跃进，那么当基因编辑介入后会怎样呢？

  如果有钱人的孩子早早接受了基因手术的“改善”（毫无疑问富裕的他们拥有更多的优先机会），他们就可能获得从外貌到智力各个方面的全面“碾压”优势，而且这些优势还会写进基因里，可以遗传，那么恐怕寒门的末日就真的来了。

  4. 利用基因编辑不断“溯源”改造，人还是人吗？

  一旦基因编辑的技术问题得到解决，技术应用瓜熟蒂落，人类利用基因编辑技术治疗、预防和改善的年龄就会越来越早：从成年人到孩子、从孩子到婴儿、从婴儿到胎儿、从胎儿到受精卵、从受精卵到精子和卵子。

  基因编辑未来推演的尽头，就是直接对人类生殖细胞进行编辑。因为这时进行基因修改和编辑的效率是最高的，只需要修改一个细胞，长大成人后身体内上百万亿个细胞就都会携带新的遗传性状。

  一旦走上这条路，人类就将开始摆脱自然历史留给我们的印迹，开始进行对自身的自我创造。我们很有可能按照自己的价值观创造后代，比如按今天的审美批量造出高个子、白皮肤、双眼皮、高智商、有专注力、语言能力强的孩子，这是满足社会要求和家庭期待的工具，还是独立的智慧生命呢？

  5. 还可能导致人类灭绝！

  在某个环境下看似有害的基因突变，在不同环境中也许就会变成优势基因。在某个历史时期无用甚至有害的性状，当地球环境沧海桑田后也许就是维系后代生存的命脉。

  而基因编辑的广泛应用很可能会毫不留情地去除那些对于当下生活环境有害的基因突变，人类基因库的多样性将不复存在。一旦地球环境发生突变，作为整个物种的人类将失去抗御风险的能力，面临灭顶之灾。

  十六、伦理争议与批评一直都在

  过去20年，伦理语境下的争论和批评一直伴随着现代生物医学研究的发展。

  1996年，克隆羊“多利”诞生，各国政府迅速通过了禁止克隆人的法律条文。

  2001年，美国总统小布什签署行政命令，禁止美国联邦经费用于发展新的人类胚胎干细胞。

  2013年，哈佛大学因两只灵长类动物非正常死亡，彻底关闭了校内的灵长类动物研究中心，欧美许多研究机构中对灵长类的研究也愈发受到限制。

  2015年3月，基因编辑技术的应用先驱之一、哈佛大学教授乔治·丘奇的实验室被发现正在人类卵细胞中尝试编辑人类基因组，很快《自然》《科学》等杂志发文警告其中的安全和伦理风险，并呼吁立刻停止尝试。

  同年4月，中国中山大学黄军的实验室在受精的人类胚胎中进行了基因编辑，被批评是在修改与创造人类。

  来自宗教界、法律界和大众的批评：

  轻启对人类自身的遗传改造，将会从根本上动摇人类社会的价值观。到底什么才是人？如果混合了来自其他生物的基因，人还是人吗？

  修改人类基因是否会造成永久性的阶级分化和不平等？

  父母和医生替孩子决定他们的基因，这样做是不是不道德？

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• 谁是上帝？

  作者：Alchian花生 发布时间：2018-11-28 19:38:23

  2018年11月26日，注定会是个遗传学历史所铭记的日子。贺建奎这个名字也不会被忘记，当然不会是在荣誉簿中，而更可能是在耻辱架上。通常，科学历史日历上的一个个日期多是立着科学技术突破的里程碑，但是这次不同，他是对科学伦理规范边界的挑战。

  之所以这个日子有其重要性，是他激起了学界、政府甚至全社会对人类基因编辑方面伦理边界的审视，我相信相关立法与更严格明确的学术界伦理规范会产生。不过另一方面，这次事件的影响又被扩大化解读了，这主要与社会对现在基因编辑技术能力边界的不解有关。

  基因编辑婴儿的新闻鲜有大众关注的遗传科学领域推到了公众视线面前，相比将此作为公共议题进行冲动式、情绪式的表达，个人更觉得多了解一步基因编辑领域发展状况，客观分析和理解该事件的影响是更有意义的。

  于是，找到了王立铭教授的这本书，其实从书名上看《上帝的手术刀》，“上帝”实际可以有两个层面的解读，其一是在能对基因进行编辑的状况下，相当于人类能对生命进行改造、控制，如果说DNA是上帝编写的算法与代码，人类现在已能算是笨拙的程序员，能读懂一些代码并进行适当bug修复了，但是人类离真正编写新的创造性的代码还有很大距离，所以现在自诩“上帝”有些言之过早了。其二，无论是利用病毒RNA进行逆转录以添加基因片段，还是锌指（Zinc Finger）、CRISPR这些DNA剪切技术，实际都是利用生物现有的物质进行改造所得，我们现在所采用的手术刀仍然是属于“上帝”的，这是我认为目前技术下更妥当的“上帝”理解。

  看完本书后，我对这个基因编辑婴儿时间的看法是：从伦理道德角度看，这是一次极端糟糕的尝试。

  那两个婴儿并不需要通过敲除CCR5基因去避免艾滋病，因为现有的隔断技术根本无需敲除基因就能做到，而艾滋病的传播渠道有限，如果说是为了未来的免疫能力，那价值也不高；

  而敲除CCR5基因会带去免疫系统能力下降的缺陷，同时由于CRISPR-Cas9技术的脱靶效应，是存在错误敲除其他有效DNA片段的风险的；

  综合来说，贺建奎做了一件能让他自己在历史留名，但是对科学技术发展，对于两个人类婴儿的成长无意义甚至有损的事。

  不过好消息是，我们好像无需那么杞人忧天，认为基因编辑技术很快会在繁衍过程中被滥用，抑或是人类基因库被污染。

  大多数人类性状的表现，如智力、身高等，同时受多基因和后天环境因素共同作用影响，遗传学家对这些影响的分析与理解还不够透彻，所以暂时还没办法通过对多基因的改造去实现下一代的基因升级，更何况即使改造完基因善需考虑后天环境影响；

  另外，本次基因编辑婴儿实验中所采用的CRISPR-Cas9算是当下最先进最好用的基因剪切技术，但是存在脱靶率高的问题，想同时成功剪切改造多个基因去“升级人类”仍存在重重困难，所以当下的基因治疗也更多是针对单基因突变所造成的疾病。

  再回到《上帝的手术刀》这本书，其实现在科普书领域良莠不齐的状况非常普遍，尤其是在经济学、心理学等社会科学领域，学科内的研究者出的科普书多枯燥无趣，而非学者出的虽通俗与趣味性十足却存有诸多错误与偏见。而像这本书则兼具了两类科普书的优点，阅读起来还蛮有阅读小说般的快感，尤其是进行基因编辑时代后，商业专业与学术的冲突，写的惊心动魄趣味十足。

  当然，略有遗憾的是，书中对CRISPR-Cas9的脱靶效应着墨不多，学界如何去解决脱靶问题，脱靶问题对于基因编辑的应用造成了何等影响，是否还有更新的潜在编辑技术在发展都不得而知。而在往DNA添加基因方面，是否有新技术发展，如何确保通过RNA逆转录黏贴基因时不会切断正常需要表达的DNA，也是我看书时还存有的疑问。不过瑕不掩瑜，一本简单的科普书将大众引入门即可，后续的思考还需要更多材料填补。

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• 私人读书笔记

  作者：了 发布时间：2017-12-05 19:14:04

  01 基因的秘密

  达尔文的麻烦：遗传突变的野生小麦。古希腊哲学家，遗传本质 – 叫“泛生子” pangene的微小颗粒，在先辈体内无处不在，记录先辈各种性状，在交配过程中进入后代体内。19世纪中期，达尔文进化论，生物个体所有器官细胞都有自己专属的泛生子，突变，差异，最适生存。与泛生子理论矛盾，稀释。

  种豌豆的神父：农民的努力：安康羊，瘦乖猪。孟德尔，抛开假说，显隐性，第二代杂交，遗传信息在一代代的传递过程中不存在像液体一样的融合和稀释，而是以某种坚硬的“颗粒”形态存在。每一次生物交配，都意味着遗传信息“颗粒”的重新分离和组合。遗传信息的组合方式可以五花八门，但遗传信息本身却始终顽强存在着，并且随时准备在允许的场合影响生物体的性状。

  围猎遗传因子：遗传因子，基因，分离组合类似化学反应，原子连接方式改变但数目不变。颗粒状的基因，是什么？怎么提取？1920s，埃弗里实验：表面光滑/粗糙的肺炎链球菌，多糖外壳的免疫反应，粗糙+灭活光滑，在光滑型中提取是粗糙型转化的基因。提取过程：煮沸溶水去脂肪，三氯甲烷去蛋白质，乙醇沉淀DNA。DNA酶会破坏转化能力。所以具有转化能力的遗传物质是DNA。反对者质疑提取的DNA携带了微量的蛋白质。1880s，发现染色体的减数分裂，基因位于染色体上，染色体有DNA和蛋白质组成。赫尔希-蔡斯实验：利用世代间的传递证明，放射性同位素标记噬菌体蛋白质（硫35）和DNA（磷32），检测后代体内放射性磷显著超过硫。

  双螺旋：遗传因子是怎样记录遗传性状的信息的？A-T/G-C长链，1953，DNA双螺旋，现代生物学的开端，碱基组合编码42，43，44…X射线衍射图，手工搭建模型，A-T/C-G配对，两条长链携带等同信息，半保留复制。1958年没塞尔森-斯塔尔实验，证实双螺旋所揭示的DNA半保留复制过程猜想，同位素标记，氮15同位素的重量差异。遗传因子解密过程：孟德尔豌豆杂交实验提示了遗传因子颗粒，埃弗里肺炎链球菌实验和赫尔希-蔡斯噬菌体实验证明了DNA 就是遗传物质，DNA双螺旋半保留复制猜想，梅塞尔森-斯塔尔大肠杆菌实验证实猜想。

  中心法则：遗传信息是以什么形式写进DNA的？DNA是怎样决定生物性状的？DNA -> RNA -> 蛋白质。4种碱基，20种氨基酸，千万蛋白质，生命体性状。加莫夫：42=16，43=64，44=256，多样节约的编码方式。解密密码子实验，1961尼仑伯格实验证明DNA序列对应氨基酸序列，UUU UUU UUU -> Phe Phe Phe。霍拉纳证明3碱基序列对应一个氨基酸UAC UAC UAC -> Tyr Tyr Tyr, ACU ACU ACU -> Thr Thr Thr, CUA CUA CUA -> Leu Leu Leu。DNA中90%碱基序列不制造蛋白质，某些参与蛋白质合成的调节，在合适的时间地点产生适量蛋白质。30亿个碱基对的DNA长链，简单线性排列，精确世代传递，1/109错误，生物多样性熬过自然选择。

  遗传的秘密：DNA是遗传信息的载体；遗传信息的最小单位—基因，以碱基序列的形式存在于细长的DNA分子上；DNA分子通过一轮轮的半保留复制，将遗传信息忠实地传递给了每一个后代；基因通过3碱基对应一个氨基酸的形式，决定了氨基酸的装配序列和蛋白质的生产；蛋白质催化了生物体内各种各样的化学反应，从而让生物体呈现出丰富多样的性状。

  02 给基因动手术">

  02 给基因动手术

  让人生病的基因：所有疾病都和体内遗传物质有联系。遗传病：人类基因组上某些基因出现了DNA的遗传改变，从而使生理活动出现异常。单基因遗传病: 镰刀型红细胞贫血症，隐性，一个突变可抵抗疟疾；白化病；需要明确单一基因序列变异和特定临床症状之间的逻辑联系。有害遗传变异并未在进化中淘汰掉，杂种优势，囊肿性纤维化，隐性，携带一个编译可以抵抗霍乱/痢疾/肺结核。多基因：兔唇/亚洲人近视。双生子研究，排斥环境因素。1%白人天生免疫艾滋病，CCR5蛋白突变，无法被HIV识别，柏林病人。

  基因入药：ADA-SCID免疫缺陷病，ADA基因突变，完全丧失免疫机能，治疗思路：缺啥补啥，在人体内放一个正确的ADA基因；注射ADA体外产生的蛋白。人工制造蛋白质效率太低，重组DNA技术，将所需蛋白质的DNA序列导入微生物，在中心法则的指导下让微生物合成蛋白质。问题：蛋白质有生命周期，需要定期注射蛋白。基因治疗一劳永逸。1990，德希尔，提取白细胞，导入正常ADA，把改造后的白细胞输入病人体内，成功。1992，治疗家族性高胆固醇血症，成功。~2000，500个基因治疗全部失败。白细胞寿命只有数月，德希尔需定期进行基因治疗，并注射蛋白，并非一劳永逸。安德森利用病毒将DNA送入白细胞内，再将编辑过的细胞送入人体。

  成也病毒，败也病毒：病毒是天生基因运输能手，极小尺寸几个基因，极简最优设计，遗传物质信息储存高效，HIV有9个基因2条单链RNA分子。病毒无法在无机环境中生存，进入生物体内后，借助宿主细胞基因开启生命活动。HIV宿主细胞是某类人体免疫细胞，HIV脂质外层蛋白能和人体免疫细胞表面的蛋白CCR5结合，外膜相融，RNA进入人体细胞，生产一条碱基序列与RNA互补的DNA（逆转录），插入人体DNA长链，细胞复制时也复制HIV遗传物质，合成病毒所需蛋白，组装后的新一代病毒离开细胞。治疗艾滋病药物：抑制逆转录。选定莫罗尼小鼠白血病病毒，单链RNA逆转录病毒，删掉编码外壳蛋白的基因，病毒可以定位进入人体细胞，后代不能制造出外壳，无法组装新一代病毒，防止病毒繁衍。

  绝望后的希望：基辛格，a biotech death (1999)，OTCD，单基因遗传病，无法代谢利用蛋白质。先注射空病毒(无救命基因）试验安全性，当晚内脏衰竭死亡。病毒进入人体，免疫系统会迅速识别，释放出大量细胞因子，进入病毒侵染组织，增强血管通透性/提高组织温度/引导免疫细胞进入围攻病毒。迅速聚集的细胞因子和免疫细胞需要被分流降温，否则会杀伤人体本身细胞/组织。许多感染性疾病致命是因为人体免疫系统对病毒的剧烈反应。H5N1禽流感在肺部引发爆炸式免疫反应，造成肺功能衰竭。尽管可以挑选修改病毒载体降低免疫反应，患者个体差异和免疫系统复杂性使其难以避免。2003，5/20名接受基因治疗的儿童换上白血病。与安德森同样方法治疗L2RG引起的免疫缺陷病SCID-X1，改进：白细胞->造血干细胞，理论上一劳永逸，导致白血病。外源基因插入人体DNA的位置? 莫罗尼小鼠白血病病毒插入Bmi-1基因引发小鼠白血病，人体中插入LMO2基因，骨髓干细胞的癌化持续产生变异白细胞，引发白血病。Glybera（药品），脂蛋白脂肪酶缺乏症（单基因遗传病），利用AAV病毒将脂蛋白脂肪酶基因LPL放回患者肌肉细胞内。

  03 黄金手指">

  03 黄金手指

  “缺啥补啥“遇到的新问题：“缺啥补啥”障碍：人体免疫反应的异常激活，逆转录病毒对人类基因组的插入和破坏，（我们对复杂疾病遗传因素的理解）；因基因变异获得不该有的新功能/增强旧功能，亨廷顿舞蹈症HTT， CAG重复序列出错超过阈值，HTT功能改变，形成巨大蛋白聚合体干扰神经细胞，大脑纹状体失去功能。“缺啥补啥”->“基因编辑”: 精确修复变异基因，把重复的CAG删掉，把HBA上的T换成A。化学键剪刀把问题碱基剪掉；机器手扔掉问题碱基抓来正确碱基；针线把新碱基与前后碱基相连。大自然工具：病毒/绿色荧光蛋白/抗体/农杆菌，“黄金手指”锌指蛋白Zinc Finger: 人类基因组GPS。每个细胞储存相同基因组但合成不同蛋白质。转录因子，基因组活地图/开关，不同细胞中能定位/结合特定DNA序列，控制基因在不同时间/地点/环境条件下生产RNA/蛋白质的速度，控制胰岛素基因开关的转录因子蛋白只存在与胰岛β细胞中。转录因子和基因不是一对一的关系，天然转录因子精度不够，对ZF拆解重组可以获得全新基因定位能力。

  里德先生的烦恼： RNA聚合酶I, II, III，以DNA为模板转录出RNA的蛋白质，中心法则=转录DNA->RNA+翻译RNA->Protein。干净的DNA无法产生RNA，发现转录因子（找龙珠），RNA生产线：图纸DNA，装配工RNA聚合酶， 助手转录因子，原材料碱基。转录因子TFIIIA，生产5S RNA，识别结合5S RNA基因开启转录。TFIIIA如何识别特定基因？TFIIIA含有DNA识别模块，包含30个氨基酸+几个游离的锌离子类似手指的立体结构，每根手指结合识别出一种特定的DNA3碱基序列，9个串联但彼此独立的手指对应识别27个碱基DNA序列，27个碱基序列足够表示一个特定位置。

  基因组手术三件套：找到43=64种锌手指对应特定3碱基序列，排列组合锌手指任意定位DNA序列，7锌手指可定位HBS。任意一个3碱基存在多个锌手指与之对应。问题：锌手指比3碱基略大覆盖到前后相邻碱基，相邻锌手指之间并非完全独立，需要考虑三根锌手指之间的关系。GGT/AAG/ATC，独立筛选出GGT-AAG(A)锌手指和AAG(B)-ATC锌手指，找出同时类似A/B的AAG(C)。筛选组装锌手指的技术壁垒: 哪些手指组合值得留意？怎么计算手指之间的相似性？基因组剪刀，限制性内切酶，切割双链DNA，只结合特定碱基序列，GPS+剪刀，Fokl两部分截然分开，把锌手指和Fokl剪刀模块串联，锌手指核酸酶。基因组针线，DNA修复机制，保证基因组DNA完整性，错误率10-9。DNA双链断裂修复：找到断点直接粘上，易出错，丢掉/增加几个碱基，用于破坏点正常基因如CCR5阻止HIV入侵；先找附近序列相似DNA，以它为模板修复，必须找得到才行，细胞分裂过程中，用于修复错误基因HBS。三件套：GPS（锌手指蛋白组合）+剪刀（FokI蛋白的剪刀模块）+针线（天然存在两套DNA断点修复机制）。

  20年代的独角戏：锌手指核酸酶，技术秘密，专利保护，专利发明人以公开自己的新发明为代价换取国家层面对金饭碗的保护。药物专利20年保护期，市场独占权。1995圣加蒙公司，20年整合了关于锌手指核酸酶从设计/优化到临床应用的整套技术体系，并成功利用专利壁垒将所有人拒之门外。

  04 编程时代

  开源破牢笼：新型锌手指核酸酶组装平台，OPEN：9个碱基拆分成3+3+3作为鱼饵在锌手指蛋白库钓许多蛋白备用，953个组合，检测他们结合DNA序列的能力，找出相邻锌手指完美配合的组合，逻辑简单操作繁琐。CoDa：基于计算机预测的锌手指组装平台，先做了大量锌手指组合的筛选和测试，将不同锌手指之间的配合情况放进数据库，开发出一套算法用于从数据库中找出配合可能性较大的锌手指组合。

  “神话”蛋白：在其他生物上寻找完全可编程的基因组GPS，野油菜黄单胞菌，注射AvrBs3蛋白到植物细胞内，伪装成植物的转录因子启动蛋白质合成，满足生存和繁衍需要。AvrBs3，神话手指34个氨基酸序列模块与碱基一对一，TALE神话蛋白完全可编程，神话核酸酶TALEN。开启基因编程时代。

  颠覆和被颠覆：HBS，21个碱基定位7个锌手指7*30个氨基酸，用病毒把编码锌手指的DNA送进细胞让人体细胞制造黄金手指，7*30*3=630个碱基，锌手指效率1：30，神话蛋白效率1：102，远低于锌手指。低效率：超长神话DNA，病毒运载DNA能力有限；克隆出神话DNA困难。CRISPR，细菌DNA多次重复序列，88段连接重复序列的DNA在细菌/病毒中出现多次，细菌在基因里收藏噬菌体病毒的片段，类似人体免疫系统，病毒疫苗，自我进化，在CRISPR中记录新噬菌体。

  超轻量级选手：CRISPR序列被转录成向导RNA， cas蛋白携带来自CRISPR的向导RNA巡逻，一旦捕获到一段DNA能与向导RNA契合，就激活cas蛋白切割DNA消灭入侵者，识别效率1:1，避免了DNA和氨基酸之间的转换，依赖RNA而非氨基酸识别，细菌免疫系统：cas蛋白+CRISPR。化脓链球菌：一种cas蛋白cas9+两段RNA，CRISPR/cas9。人工设计向导RNA可以让cas9切割任意一段DNA。

  看不见硝烟的战场：低门槛高效率低成本短周期，利用CRISPR系统实现对特定基因的破坏/修复/关闭/启动；对cas9蛋白和向导RNA的优化提高效率/降低差错率；多线程的CRISPR/cas9；利用CRISPR/cas9尝试治疗疾病；研究基础生物学问题。2016，川大华西医院治疗肺癌。资本涌入/知识产权/商业利益的战争，CRISPR/cas9专利权。

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  05 未来，和未来的未来

  意想不到的突破：CRISPR/cas9脱靶效应：系统可能会错误切割非目标基因序列，CRISPR/cas9对错误容忍度高，向导RNA和DNA并不完美配对；cas9体积庞大1000氨基酸，病毒难以运输；制造缺陷基因容易/修复缺陷基因难。平息转基因食品的争议，破坏原有基因，不引入外源基因/蛋白，用TALEN抑制土豆淀粉分解为致癌物质/用TALEN破坏与小麦白粉病相关3个基因/破坏蘑菇褐变基因/中韩瘦肉猪。

  基因编辑进化论：用CRISPR/cas9治疗肺癌，改造淋巴细胞，使其捕捉/消灭肿瘤细胞。淋巴细胞门槛低，容易获取/识别，来自人体-体外处理-体内治疗，基因编辑在体外进行，安全性/容易保证成功率。来自人体-体内处理--体内治疗，绝大多数器官/组织，病毒难以进入。“来自人体”以为个性化治疗方案，去个性化，避免异体排斥，去除细胞表面识别标志，大批量生产。

  未来的未来：“体内预防”，修改CCR5预防艾滋，CRISPR防火墙。改善，编辑生殖细胞，破坏生物多样性。

  未雨绸缪：伦理还是监管：科学研究的底线，不伤害其他人类个体。伦理观的多元化/动态性。限制关键技术细节的扩散，最总/控制关键实验设备/原料的刘翔，加强技术人员的训练，规范工作准则。

  Q&A：">

  Q&A：

  1.关于中心法则，为什么4³跟20个氨基酸正好对应？ 三碱基组合和氨基酸并不是一对一的关系，而是多对一，并且包括了控制转译过程起始的碱基组合。

  

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• 非常非常值得推荐的好书

  作者：丁丁虫 发布时间：2017-06-16 13:00:05

  很久没看到这么精彩的科普作品。满满的都是干货，对基因相关的知识点讲得深入浅出，行文也非常流畅。配图生动有趣，有些地方也会加入活泼的文字，但绝不媚俗，不强行植入笑点，有一种很内敛的幽默感。

  书中主要讨论了这些问题：

  1) 人类怎么发现DNA才是遗传物质？而不是更为普遍的蛋白质？

  2) 基因疗法到底是怎么一回事？借助病毒插入基因片断到底是怎么做的？

  3) 基因编程又是怎么一回事？怎样找到需要编程的地方？怎样切断基因？怎样组合新的基因？

  以及我还没看完，后面大概还会谈到新的问题。总之这是一本非常非常值得推荐的好书。

  哦还有一条：

  4) 目前的基因技术发展到什么程度了？

  作为2016年完稿的书，真是把当今最前沿的技术都写进来了。看完这书也就理解为什么韩春雨的NgAgo技术能引发那么高的关注（不论真假）。

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• 变强壮、变漂亮、变聪明，是福音还是诅咒？

  作者：璃人泪@2011 发布时间：2017-06-27 23:05:21

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• 上帝的手术刀?思维导图

  作者：孙孟 发布时间：2020-06-01 22:02:47

  [cp]#

  2020读书打卡

  # 009

  【书名】：《上帝的手术刀》

  【作者】： 王立铭

  【推荐语】：

  正巧在疫情期间看的这本书，也解释了新冠病毒致死的原因，我想大概也是自身免疫系统造成的。而免疫系统太过神秘，人类科学仍然无法清晰的发现运转原理。

  这里让我联想到了老祖宗的厉害，中医理论核心其实就是调节，而调节的对象其实就是免疫系统，只要免疫系统正常，通过免疫系统来治病，而西医理论一通乱杀只能是杀敌一千自损八百。

  当然中医理论是好的，中医不一定有效。：）

  

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• 优秀管理者三件套之一～～用人

  作者：爱在云深处 发布时间：2024-02-07 11:06:34

  看人，识人，用人，是三个步骤，知道如何看人，懂得如何识人和用人，相信你会是世界的赢家。

  作为一个管理者，看人在先，识人在后，当然更需要用人不惑。作为一个优秀的管理者，懂得管理，以下三本必备管理指南之一，值得你拥有。

  《用人的法则》

  作者：张学峰

  用人要适度，管理才有温度。

  学会了看人，知道了如何识人，着是再为自己的管理奠定了坚实的基础，是理论的东西，但如何用人，就是实践了，是真正地落到实处，理论是否真正达到效果，就看实际用人是不是有原则。

  用人，你需要了解你的员工，敢于启用人才，唯贤是举。懂得授权，而不是一味地用听话的人。

  常言说：“用人之短，天下无可用之人;用人之长，天下无可弃之人”所以理性看人用人，只要是按照原则做，就不会有偏差，

  《用人的法则》以五个角度，以现实的知名企业的用人故事，举一反三，给到大家如何用人的方法，让管理者有人可用，用之有效。

  

  

  

  

  

  

  

  

  

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• 将人性还给人--《列车上的陌生人》

  作者：当心马路骗子 发布时间：2011-01-27 13:59:19

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• Cut loss short, let profit run

  作者：靜 发布时间：2007-07-07 12:03:18

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• 总有情结左右。

  作者：La Vie Passe 发布时间：2010-12-07 21:10:14

  　　其实还没看完。

  　　记得有一段是写Mrs.Bee成为别太太之前和成为别太太之后的红尘人生。直到别先生血流成玫瑰花海而终结。她也不想活了。"主人"的适时出现，别太太就为了别先生的一个假影像甘愿沦为了"主人"的奴仆。那时，她已经没有了魂魄，她已经入了幻境，从此她的生命与那生老病死再无半点牵连。

  　　平心而论，刚出场时Mrs.Bee偏向的女王风格很不讨我的欢心。但是峰回路转，别太太这一段短暂人生却使人联想起一些相似的灯红酒绿和情情爱爱。有如陈旧的黑白电影胶片，斑驳模糊却有令人沉溺的力量。

  　　三四十年代的芝加哥。她的母亲是专为华人铁路工人提供服务的妓女，她是妓女与嫖客的孽种。也许是因为有如此身世，后来被卖进妓寨，初次被玩弄下体的痛楚，难以避免的侮辱，殴打，也不是什么了不得的事了。因为总算，最后还是逃出来了。告别了肮脏的暗红色的记忆。那时她还只有十六岁。

  　　经济危机，萧条街景，人心里还是彷徨的。战火还未蔓延至太平洋东岸，那时美国人仍旧会苦中作乐。她化着小丑的妆做魔术师。然后就遇到了技高一筹样貌俊美气度又不一般的别先生。不像华人的华人。

  　　叙述总是不自觉让人地往莱恩与玛蒂尔达那边想。毕竟和那部杀手片里一样，她尚且年幼而他却历经冷暖，看似冷酷内心却别有一般温情。他训练她，而她又对他百般勾引，他初拒又终难以抗拒。于是就结合做了夫妻。以为做夫妻就是修成了正果，便可以白首不相离，却不知那个年代该是另是一番光景，贫贱夫妻牛衣对泣到头来还是尘缘薄浅，生死两隔。

  　　那样淡而涣散的光，照在在日渐凄清的时代背景之上。无望，没有底线的爱。港式华人的叙事笔法。别说，还真有几分李碧华在霸王别姬中的末世萧瑟和兵荒马乱。

  　　"工业、黑手党、私酒商、暴发户、歌舞剧、美食、电影和爵士乐。"于是就一直这么跳着唱着唱到了战在路上跳进了达摩流浪者从未停止。渐渐明白那爵士的切分音敲打在心床——她不知如何宽慰开导就只能用自己的快乐感染他——萦绕的迷惑用狂欢来遮掩，几十年一直是一脉相承的。

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• 硬核工业调香

  作者：Khamul 发布时间：2022-01-12 13:54:17

  过于小资的书名差点让我和它失之交臂，没想到内容其实是硬核到不能再硬核的理论知识。也许应该改名为《香精工业基础》。

  我以为它是这样的：

  

  其实它是这样的：

  

  GC谱示例

  一些感想：

  1、这是一本给专业人士看的专业书籍。初版里色谱就占了一大半，没点基本的分析化学知识很可能看不懂。

  2、不仅包括香水调制，还包括了食品、日化香精制备等内容。事实上介绍后两者的内容更多，因为本书总体倾向于工业实用性。我还注意到本书配方喜欢用各种浸膏，这和香水配方里偏向使用净油的习惯不同（作者对此也有所解释）。

  3、对于业余人士（比如我）而言，如果阅读目的是想扩充相关知识，大致了解一下香精行业的工作状态，可以一观；如果想拿这本书当调香入门，那就像小学生看大学课本，纯粹看个热闹。书里最简单的配方也是这样的：

  

  材料显然超出了普通爱好者常备的范围。假如是初学者，最终目的是调几款日用精油或者简单香水，不如去看Mandy Aftel的《Essence and Alchemy》，可操作性要高很多。

  不过总的来说，这是我读过的最诚恳、务实的调香类书籍之一。在务实方面，我甚至觉得它胜过《Perfumery: Practice and Principle》——后者毕竟是教科书，偶尔会打官腔。譬如PnP就不会直白地告诉你：“柑橘类精油又便宜又好，能用的时候要大用特用。”

  个别不足之处：

  1、作者实在太爱用双引号，偶尔干扰阅读。

  2、对于西普香型chypre（书译“素心兰”）的来历，书中似乎采取了以讹传讹的说法。事实上现代西普结构完全是Coty的原创，只是借用了古名，而并不是古方加入了橡苔。

  3、有些香水和材料的名称跟现所流行的称呼不一样。比如雅诗兰黛被译为“伊斯蒂·劳登”，Youth Dew译成“优肤豆”，未免怪异。再比如，我读到将近四分之三的地方才反应过来反复出现的“玳玳花油”就是neroli替代物。“二氢茉莉酮酸甲酯”也看得人头晕脑胀——不就是Hedione嘛，早说啊。

  一些趣事：

  沉香一两、苏合香。右以香投油，封浸百日……入蔷薇水更佳。”……方子的意思是将沉香投放到苏合香油中浸泡，密封一百天，然后将泡过的沉香取出，直接作为香品熏。这是一种比较简单的“合香”，让香油的气息浸入沉香，把两种名贵香药的香芬融合在一起，获得新的香型。方中最后所说“入蔷薇水更佳”，这“蔷薇水”就是阿拉伯玫瑰“香水”（现在叫做“玫瑰花纯露”)。

  我琢磨着，这不就是近几年流行的沉香玫瑰嘛。

  下面这段话也让我印象深刻：

  香水本来没有“性别”之分，说女人较喜欢什么香气，男人更喜欢哪一些香气本来就有些勉强，有人认为女人喷洒香水是给男人闻的，而男人使用香水是给女人闻的，这就更没有必要分什么女用香水、男用香水了。但这个市场经常在变化着，有时需要把它分开，有时又宣传可以“通用”，其实都是商家在里面捣鬼。

  考虑到本书初版于二十年前，国内关于香水的信息还相对闭塞。作者林翔云先生在当时就有这样的真知灼见，堪称高瞻远瞩了。

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